2003. január 25-én debütált a Serie A-ban a Roma felnőtt csapatában Daniele De Rossi.

A játékos kezdőként lépett pályára a Como ellen Piacenzában a Stadio Garilliben, és a sokat tapasztalt Olivier Dacourt, valamint Damiano Tommasi mellett szerepelt a középpályán. A Roma végül 2:0-ra kikapott, miután Traianosz Dellaszt kiállította a játékvezető.

De Rossinak ez volt az első mérkőzése a Romában a bajnokságban, habár a felnőtt csapatban már 2001 októberében bemutatkozott egy Bajnokok Ligája találkozón, ahol csereként lépett pályára.

A Roma jelenlegi csapatkapitánya 578 mérkőzésnél tart minden sorozatot figyelembe véve, és ezalatt 52 gólt szerzett. A Serie A-ban 432 mérkőzésen lépett pályára, és 41 gólt szerzett, az Olasz Kupában 54 meccsen 5-öt, Szuperkupa mérkőzésen 4-szer lépett pályára és 2 gólt szerzett, míg 88 európai kupameccsen 11 találatot jegyez jelenleg.

A 34 éves középpályás szép válogatott karriert tudhat maga mögött, hiszen 117 alkalommal ölthette magára a válogatott mezét, 2006-ban pedig világbajnoki címet nyert.